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常见肿瘤标志物一-糖链抗原类
发布时间:2020-02-18 09:22

  肿瘤细胞内糖基化过程发生变异,从而导致细胞分泌性或细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列发生改变,形成一种和正常糖类抗原不同的特殊抗原,在血清中主要以高分子糖蛋白的形式存在,用各种肿瘤细胞株制备单克隆抗体识别以检测这些抗原,即为糖链抗原。主要分为两类,由上皮细胞分泌的大分子量黏蛋白,如CA125、CA15-3等;唾液酸岩藻糖的衍生物,如CA19-9、CA50、CA72-4、CA242等。本文主要介绍三种常见的糖链抗原:CA125、CA15-3、CA19-9。

  CA125是1983年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体OC125结合的一种跨膜糖蛋白(200-1000kD),外形呈环行结构,糖基含量占总蛋白质量的24%,属于IgG1。由位于染色体19p13.2区域的MUC16编码,有5797个碱基对。CA125是一种分化蛋白,羊水及胎儿的体腔上皮均有表达,在成人表达于输卵管上皮、子宫内膜及子宫颈内膜等,是女性生殖道上皮表面的正常成分。

  CA125一直被认为是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物。其临床上最重要的意义就是反映卵巢癌,阳性率达61.4%。同时CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标,治疗有效时CA125下降,复发则CA125升高先于症状。CA125在卵巢包块良恶性鉴别上特别有价值,敏感度78%,特异性95%,阳性预测价值82%,阴性预测价值91%。CA125和CEA联合测定,计算两者比值,可提高卵巢癌检出的敏感性和特异性。

  在其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率,如乳腺癌40%、胰腺癌50%、胃癌47%、肺癌44%、结肠直肠癌32%、其他妇科肿瘤43%,且无性别的区别,可作为一个肿瘤筛查中的广谱指标。对于肺癌患者,CA125的阳性率随肺癌分期进展而明显升高,临床研究表明:肺癌I期阳性率为7。8%,II期阳性率为18.6%,III期为32.5%,IV期为53.9%,总体阳性率为26.9%。非恶性肿瘤,如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等虽有不同程度升高,但阳性率较低。

  生理情况下,如妊娠妇女CA125可见升高,且妊娠前期高于妊娠中、后期;非妊娠妇女在月经期CA125偶见升高。

  CA15-3分子量为400KD,包含两种抗体,1984年由Hilkens等从人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成的小鼠单克隆抗体(115-DB),和1984年Kufu等自肝转移乳腺癌细胞膜制成单克隆抗体(DF-3),故被命名为CA15-3。其中DF-3抗体反应的是分子量为30-45KD的糖蛋白分子,称多态的上皮粘蛋白Mucin。肿瘤细胞表面的极性分布丧失,结构发生改变,出现了新的肽链及糖链表位,整个细胞表面及胞浆都能表达Mucin1,且表达与肿瘤的程度相关。1997年美国FDA批准Mucin1(CA15-3)作为II期和III期乳腺癌复发的检测指标。

  特异性标志物对乳腺癌的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断有重要的价值。文献报道近一半的乳腺癌患者血清CA153水平升高明显,特别是转移性乳腺癌,阳性率超过80%。据分析研究,乳腺癌患者血清CA15-3水平变化与其局部淋巴结及远处转移情况之间存在改变的一致性,尤其是有远处转移灶者,其CA15-3表达水平及阳性率均显著增加,所以,CA15-3具有对乳腺癌转移起监视的作用,是监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标。对于晚期患者,当CA15-3大于100kU/L时,可认为有转移性病变,其含量的变化与治疗结果密切相关。但在乳腺癌I期和II期,仅有10~20%的病人有升高,所以不适用于乳腺癌的早期诊断。与CA125相似,肺癌、胰腺癌、肝癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可升高,应予以鉴别。另5.5%的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病(16%)以及妊娠期也可见有CA153的升高。

  在胰腺癌、肝胆和胃肠道疾病时可明显升高。1979年Koprowski用结肠癌细胞株sw1116细胞表面分离出来的单唾液酸神经节糖苷脂作抗原,制成相应的单克隆抗体1116-Ns-19-9,用此单克隆抗体识别的肿瘤相关抗原即称为CA19-9。CA19-9由胰腺、胆管、胃、结肠、子宫内膜与涎腺上皮细胞合成,属于唾液酸化Lewis血型抗原,正常在胰腺导管、胆道、胃、肠、子宫内膜和涎腺上皮细胞中均有表达,肝脏和肺组织中也有少量表达,在血清中以糖蛋白复合物的形式存在,含量甚微,血清正常值小于37U/ml。合成CA19-9需要岩藻糖基转移酶,若无此酶,即使肝、胆、胰恶性肿瘤很大,CA19-9也可为阴性。正常人 CA199 的生理水平,因个体基因型不同而不同。如白种人群中约5%~10%的无Lewis基因型,即使发生胰腺癌也不能合成CA 199 而产生假阴性,中国人群的比例报道较少。

  CA19-9的器官特异性不强,在各种腺癌特别是消化系统的恶性肿瘤,如71~93%胰腺癌、67%肝胆管癌、40~50胃癌、30~50%肝癌、30%直肠癌和15%乳腺癌中都有升高。大量研究证明CA19-9浓度与这些肿瘤大小有关,是至今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物,在胰腺癌复发检测和术后放化疗疗效评估方面具有良好的临床价值。在恶性疾病发生时,肿瘤缺氧导致的细胞增生加快, CA19-9 产生增多,细胞破坏加重,释放入血的 CA19-9 总量愈大。此外,恶性疾病常常诱发新生血管形成,血管侵润破坏,进入循环中的 CA19-9 会更高。当CA19-9小于1000U/ml时,有一定的手术意义,肿瘤切除后CA19-9浓度会下降,如再上升,则可表示复发。当血清CA19-9水平高于10000U/ml时,几乎均存在外周转移。胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌的阳性率也会很高,若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率(对于胃癌,建议做CA72-4和CEA联合检测)。但是在肿瘤发生的早期,CA19-9 释放的增加并不显著,血管的增生以及肿瘤对血管的破坏也并不明显,这样 CA19-9 在血中升高的程度也就非常有限,很难用于肿瘤的早期诊断。

  良性疾病中很多伴有炎性反应,特别是胆管梗阻伴胆管炎时由于胆管上皮细胞增殖致CA19-9分泌增多,因排入胆汁受阻而反流人血,使血清CA19-9增高。急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患CA19-9也有可能升高,但很少超过120U/ml,往往是呈“一过性”升高。

  另外,不同医院使用不同检测方法、不同设备及试剂检测同一项标志物时,结果可能出现差异,正常参考值也不会完全一样。